MRG002由糖型优化的曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与MMAE偶联而成，曲妥珠单抗可与肿瘤细胞表面HER2抗原特异性结合，内化并释放细胞毒有效载荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，从而干扰有丝分裂等微管相关功能，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

FIH（First-in-human）Phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors

由同济大学附属东方医院李进教授牵头的这项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的I期临床研究旨在评估MRG002治疗HER2阳性晚期/转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性。Ia部分设计为“3+3”剂量爬坡试验，起始剂量为0.3 mg/kg，随后递增为0.6、1.2、1.8、2.2、2.6和3.0 mg/kg；Ib扩展试验探索每3周一次、2.6 mg/kg剂量下MRG002治疗多线经治、晚期/转移性乳腺癌、胃癌等HER2阳性实体瘤患者的安全性、剂量限制性毒性（DLT）和抗肿瘤活性，每2个周期进行一次疗效评估。

Ia阶段共纳入25例HER2阳性晚期/转移性实体瘤患者（19例乳腺癌、3例唾液腺癌、2例胃癌、1例结直肠癌），确定了MRG002治疗的最大耐受剂量（MTD）和RP2D。患者的中位年龄为53（30-66）岁，中位治疗线数为5（1-11），接受每3周一次、最多8个周期的MRG002治疗。安全性方面，≥20%常见的TRAE有中性粒细胞计数减少，AST升高，白细胞计数减少，乳酸脱氢酶升高，脱发，CPK升高，ALT升高，甘油三酯升高，胆固醇升高，GGT升高，食欲下降和感觉减退。不良事件多为轻至中度。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少和甘油三酯升高各3例（12%）。6例患者（24%）发生了治疗相关严重不良事件（SAE），包括GGT升高，AST/ALT升高，中性粒细胞计数减少，LEVF减少，疲劳和周围神经病变。

疗效方面，在至少进行过一次肿瘤评估的21例患者中，9例评估为PR（43%），8例为SD（38%），4例为疾病进展（PD，19%）。其中，16例HER2阳性乳腺癌患者的疗效评估为8例PR，5例SD，ORR为50%（8/16），DCR为81%（13/16）。3.0 mg/kg治疗剂量下发生了2例DLT，包括LVEF降低和CPK升高。因此，最终确认的RP2D为2.6 mg/kg，目前评估该剂量下MRG002疗效和安全性的Ib扩展试验正在积极开展中。

结论：MRG002的剂量递增试验显示了其在HER2阳性实体瘤（乳腺癌、胃癌等）患者中可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，II期临床研究将继续前行探索。

喜讯连连，在9月25~29日即将召开的第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，李进教授将在大会主旨报告专场详述该研究进展，而解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授将在创新专场带来新型抗体偶联物（MRG002-ADC）治疗HER2低表达晚期乳腺癌的多中心II期研究的主题报告。我们拭目以待！