尿路上皮癌是起源于尿路上皮细胞的一种多源性的恶性肿瘤，包括膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌，是最常见的泌尿系统肿瘤，约占所有膀胱癌的90.0%，占成人肾癌的10.0%-15.0%，并且尿路上皮癌的HER2阳性率约为36.0%。

含铂方案是针对晚期尿路上皮癌患者有效的一线治疗方案，但一段时间后患者对化疗容易产生耐药性，导致肿瘤复发和进展。

目前PD-1/PD-L1免疫疗法是国内用于二线治疗的Ⅱ级推荐，但整体缓解率仅20%左右，l级推荐仍旧是参与临床研究。并且，患者在治疗过程中容易出现局部和全身并发症。局部并发症包括化学性膀胱炎，可导致下尿路症状，如尿急、尿频、疼痛或血尿。全身并发症可导致骨髓抑制、肾功能不全等全身症状。

总的来说，目前晚期转移性尿路上皮癌的二线治疗尚缺乏有效手段。在临床信息登记平台中针对晚期转移性的尿路上皮癌主要为PD-1/PD-L1类产品的临床研究。其中有一项MRG002治疗经至少一线全身化疗的HER2阳性无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的开放、单臂、多中心II期临床试验于2021年2月份启动入组。湖南省肿瘤医院韩惟青教授团队收治的一例受试者，经MRG002治疗仅6周，膀胱肿块消失不见（14.2mm至0mm），腹膜后淋巴结大幅度缩小（15.5mm至6.5mm），靶病灶总径相比基线显著缩小近78%（29.3mm至6.5mm），疗效令人惊喜。

该患者为男性，于2019年9月确诊为尿路上皮癌，经过手术、化疗联合免疫治疗等多种治疗方案后，疾病继续进展转移（表1）。

表1.患者既往诊疗经过总结

后患者入组MRG002治疗经至少一线全身化疗的HER2阳性无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的开放、单臂、多中心II期临床试验，接受MRG002单药治疗，经过2周期治疗后，非靶病灶全部消失，一个靶病灶消失，另一个靶病灶腹膜后淋巴结缩小至6.5mm，具体见下图：

图1. 膀胱肿块基线（左）和首次用药后6周膀胱肿块（右）

图2. 腹膜后淋巴结基线（左）和首次用药后6周腹膜后淋巴结（右）

目前，以铂类药物为基础的联合化疗是复发、转移性尿路上皮癌的基本治疗手段，但患者生存获益有限。对于化疗无效后的治疗选择，目前以免疫治疗和ADC最受关注。

本例患者在MRG002治疗前，曾在化疗和免疫治疗连续长达半年的时间内，靶病灶仍继续增大。而在接受MRG002治疗仅6周的情况下，不管是靶病灶还是非靶病灶，都显著缩小，疗效评估达完全缓解（CR），并有望转化为患者更长的生存获益，说明MRG002治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的初步疗效，并提示针对化疗联合免疫治疗无效的HER2阳性晚期尿路上皮癌，MRG002仍然表现优异。

MRG002能取得如此明显的疗效与它的独特结构和创新作用机制密切相关，MRG002作为目前肿瘤领域极具应用前景的ADC药物[由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与auristatin E（MMAE）偶联而成]，通过独特设计及创新改良的曲妥珠单抗，在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性。其以曲妥珠单抗的高亲和力与肿瘤细胞表面HER2抗原特异性结合，内化并释放细胞毒有效载荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，从而干扰微管相关功能（如有丝分裂），最终导致肿瘤细胞死亡。

此外，创新的经修饰曲妥珠单抗在Fc区具有选择性的较高岩藻糖基化水平，导致Fc与效应免疫细胞结合减少，以尽量减少MRG002对免疫细胞的潜在杀伤，从而降低对患者的潜在不良免疫相关影响。

目前国内外尚未有治疗HER2阳性尿路上皮癌的药品获得上市批准，而尿路上皮癌的HER2阳性率约为36.0%，这说明以HER2为作用靶点开发尿路上皮癌治疗药物是极具潜力的探索方向。MRG002是一种靶向HER2的新一代ADC药物，兼具单克隆抗体靶向性、选择性强和细胞毒药物高抗肿瘤活性的优势，并且在化学设计上更加优化，相比已上市靶向HER2的ADC药物在实体瘤治疗领域已展现出一定的竞争优势。希望在HER2阳性尿路上皮癌治疗领域，MRG002能继续高歌猛进，带来更加优异的表现，早日填补该临床领域的治疗空白。

目前，由银河集团:198net子公司上海美雅珂生物技术有限责任公司申办，中国医科院肿瘤医院周爱萍教授和中山大学肿瘤防治中心周芳坚教授牵头的“MRG002治疗经至少一线全身化疗的HER2阳性无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的开放、单臂、多中心II期临床试验”在全国20多家中心开展，入选的患者可接受免费的ADC药物治疗，“HER2阳性患者且确诊为无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌”患者欢迎咨询。