徐瑞华教授

韩非教授

2022年11月12日，CSCO学术年创新药物临床研究数据专场中，在CSCO大会主席、中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授的主持下，中山大学肿瘤防治中心韩非教授发布了题为《MRG003, a novel EGFR-targeted antibody-drug conjugant (ADC) for recurrent/metastatic Nasopharyngeal Carcinoma）》的重要报告，展现了我国自主研发的新型抗体偶联药物（ADC）药物的突破性成果，在海内外引起巨大关注。

MRG003作为国内首个、全球范围内临床研究进度居前的EGFR靶向ADC药物，MRG003由抗EGFR人源化单抗JMT101与细胞毒药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过可裂解的连接子VC偶联而成。临床中约有90%以上的复发/转移性NPC存在EGFR表达，MRG003通过与鼻咽癌细胞表面EGFR受体特异性结合发挥Fc片段介导的免疫毒性作用，随后MRG003与EGFR靶标复合物被肿瘤细胞内吞，在溶酶体作用下连接子发生断裂，释放出细胞毒药物MMAE，MMAE可抑制微管聚合，干扰有丝分裂并杀死肿瘤细胞，且能扩散至周围形成“旁观者效应”。基于此，韩非教授表示MRG003在 EGFR高表达的癌种中极具发展潜力。

NPC在全球的分布极不平衡，70%分布在东亚及东南亚，我国年新发病例约6万，占全球半数水平。系统化疗是NPC的常见治疗手段，复发或转移后的治疗手段欠缺，患者生存也较差，因此亟需新的治疗策略。在MRG003问世后，徐瑞华教授带领团队牵头开展了其在NPC应用的Ⅰ期及Ⅱ期研究。2021年ESMO大会公布的Ⅰ期研究显示了MRG003在晚期NPC中高达44%的客观缓解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR），为临床点燃希望。本次CSCO会议中，徐瑞华教授团队的韩非教授进一步揭示了MRG003在复发/转移性NPC应用的Ⅱa期临床研究（MRG003-005研究）结果。

MRG003-005研究是一项开放、非随机、多中心Ⅱ期临床研究，主要针对既往至少经一线含铂方案和PD-1抑制剂系统治疗期间、治疗后或不耐受的复发/转移性NPC患者验证MRG003的疗效与安全性，主要评价指标是ORR，次要评价指标包括DCR、疾病缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、药代动力学参数、免疫原性。

在MRG003-005研究的Ⅱa期疗效探索阶段，截止2022年6月8日，共入组了61例中国患者，其中MRG003 2.0mg/kg组30例，2.3mg/kg组31例，EGOG 0-1分，既往系统中位治疗线数为2线，均接受过含铂+PD-1方案，约90%的患者接受过放疗。研究结果显示：在有效性分析集的57例受试者中，总体ORR为47.4%，DCR为79.0%，3个月DoR率为90%；其中2.0mg/kg剂量组28例，ORR为39.3%，DCR为71.4%，2.3g/kg剂量组29例，ORR为55.2%，DCR为86.2%；2.0mg/kg剂量组mPFS为6.3个月，3个月PFS率为62.3%；2.3mg/kg剂量组mPFS未成熟，3个月PFS率为88.7%。亚组分析显示， 96.5%的受试者EGFR表达量为1+及以上，无论肿瘤组织EGFR表达量高低，MRG003均取得了良好的疗效。

在安全性方面，所入组的61例患者在两个剂量组的安全性和耐受性良好，不良事件多为1~2级，未见治疗相关死亡，整体安全可控。

韩非教授指出MRG003-005研究在复发/转移性NPC中取得了不俗的成绩，ORR较传统治疗手段取得了突破性进展，其中2.3mg/kg剂量组取得了相对较好的疗效，可能与高剂量组MRG003暴露量更高有关，在安全性方面，药代动力学数据显示两个剂量组的MMAE的药峰浓度维持在安全范围内，且MRG003与MMAE均无蓄积，为其良好的安全性奠定了基础。

通过对MRG003-005研究中MRG003的疗效、安全性以及临床使用经验的进一步讨论，徐瑞华教授在本讲题结束后总结指出，EGFR在多种肿瘤中过表达，是各种靶向药物研发的重要靶标，然而传统的EGFR-TKI在治疗后不可避免的会发生耐药，EGFR-ADC的出现为克服传统的化疗耐药、TKI耐药提供了新的解决方案。目前MRG003在复发/转移的NPC、头颈部肿瘤、胆道癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中崭露头角，走在了国际EGFR-ADC的研发前列，给临床带来了巨大信心。基于MRG003在复发/转移NPC的良好表现，其先后获得美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药资格认定以及我国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予突破性治疗药物认定，有望成为全球首个EGFR靶向的ADC药物，造福更多晚期实体瘤患者。